新《药品管理法》对医药创新的影响

2019/10/31
宋瑞霖：新修订的《药品管理法》将对中国的医药创新产生深远影响，有请国家药监局政策法规司司长刘沛女士介绍新《药品管理法》带来的变化。

刘沛：《药品管理法》之所以全面修订，是因为药品产业和管理都发生了很大变化。我从新《药品管理法》修订背景以及修订内容两个方面介绍它对医药创新的影响。

这次修订主要把握了三个背景：一是根据党中央、国务院及习近平总书记对药品监管的系列重要指示，落实“四个最严”（ 最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责）等要求；二是坚持问题导向。长春长生严重违反生产质量管理规范，编造生产记录，造成严重后果，仅行政责任已经罚款91亿元，监管人员和地方政府人员监管失职，处理比较重。药害事件不断发生暴露出监管存在漏洞，必须吸取教训，严格管理；三是鼓励创新，满足公众用药需求。习近平总书记说，我国社会主要矛盾已经转化为人民日益增长的美好生活需要和不平衡不充分的发展之间的矛盾。在药品领域也存在不平衡不充分的问题，比如，美国的新药进入中国的速度还是很慢。

2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（简称“44号文件”），提出进一步加快新药上市审批；2017年10月，中办、国办印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（简称“42号文件”），提出开展药品上市许可持有人制度试点等鼓励创新的措施；2018年又出台了一系列政策，如缩短进口药上市审批时间、进口检验调整，将抗癌药纳入了医保等。

因为这些新药政策出台，我国创新药的申报量和审批量大幅提高。在创新药的申请方面，2018年比2016年增加了75%。2018年我们审批的新药有48个，其中抗癌新药就有18个，比2017年增长了157%。

还有一个背景——中美贸易摩擦。它的教训是，我们一定要有自己的知识产权和核心竞争力。目前，全国人大常委会正在审议《中华人民共和国专利法修正案（草案）》。我们相信，随着《药品管理法》的修改，《专利法》也会做出相应调整，为医药创新企业提供保障。

《药品管理法》主要修订的内容我概括了五点：第一，监管思路更加清晰；第二，鼓励方向更加明确；第三，管理制度更加细化；第四，主体责任更加到位；第五，立法的处罚更加严厉。
习近平总书记说，药品食品要从源头严防、过程严管、风险严控。《药品管理法》总则专门提出，药品管理应当以人民健康为中心，坚持风险管理、全程管控、社会共治的原则。

从监管理念上看，过去主要以企业管理为主，现在以产品管理为主。从结构上看，修订之前的《药品管理法》第二章讲药品企业生产管理；修订之后第二章讲药品研制和注册，接着讲药品上市许可持有人制度，以及药品生产和经营、使用，最后讲上市和管理。

此次修订也对药品定义与分类进行了调整，现在重点分为三大类：现代药与传统药、新药与仿制药、处方药与非处方药。科学地定义药品和分类是优化管理的基础，下一步会把这些内容纳入《药品注册管理办法》。中药材和原料药是按药品管理的，但它们不能直接治病，所以没有作为药品定义来管理。我们认为，细胞治疗和基因治疗应该属于药品范畴，但是国务院法制办在制定一个关于生物医学诊疗新技术临床研究和转化应用条例，可能会进一步规定前期研究过程如何管理。

“44号文件”把新药注册分类“中国新”调整为“全球新”（注：该文件提出将药品分为新药和仿制药，将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”），从鼓励创新的角度进一步明确药品分类。我们还会研究处方药、非处方药相互转换的问题。这几年转换工作不是太到位，下一步会更细化。

为此，国家药监局做了一系列工作：加强科学审评、鼓励创新创造、规范临床、防止先天不足、持续检测评价、建立退出机制，还开展了临床试验核查、一致性评价、建立药品品种档案等。

监管理念还有一个变化就是全过程管理，并且抓住上市许可持有人这个主线。社会共治强化了地方政府、有关部门、药品行业协会、新闻媒体等各方面的责任。这些年，药品行业协会在政策研究、标准制定各方面都发挥了很好的作用。

在鼓励创新方面，《药品管理法》有几大体现：

一是明确主题方向，重点支持以临床价值为导向，对人体疾病具有明确疗效的药物创新，鼓励研制罕见病的新药和儿童药，还对中药提出符合中药特点的技术审评体系等；二是优化临床管理，由审批制改为备案制；三是改革审评机制；四是建立关联审评审批；五是实行优先审评审批；六是建立附条件审批。这里主要是提出临床试验已有数据显示疗效，并且能够预测临床价值。但是附条件审批有严格要求，还要采取更严格的风险管控措施，风险大的有可能还会退市。在美国，附条件审批也存在很多退市的情况。

新修订的《药品管理法》也细化了一些制度和规定，主要集中在鼓励创新。对于药品标准，首次把经国家药品监管局核准的标准写进了《药品管理法》，要按照核准的标准考察企业，包括出厂、检查和变更管理。下一步，我们会细化变更管理。鼓励创新不仅在于支持新药，也要鼓励老药发展变化。但是,该审批的要审批、该备案的要备案、该报告的要报告。对于药品追溯，过去主要是通过电子监管码，现在国际国内适合的追溯编码业界都可以采用。

此次《药品管理法》还专章规定药品储备和供应。主体责任大家都熟悉，上市许可持有人制度一个应有之意是鼓励创新，但是对于上市许可持有人，上市前和上市后都有一系列规定。

这次从严从重处理假劣药，净化医药产业市场，就是保证医药健康发展，也是鼓励创新。新修订的《药品管理法》对假劣药处罚额度更大，处罚到人更明确，企业法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员都要承担相应责任。下一步，我们要修改《药品管理法实施条例》，今年12月1日之前力争出台新修订的《注册管理办法》和上市许可的相关规章。

宋瑞霖：刘司长做了言简意赅的介绍，下面进入讨论环节，请各位分别讲一讲新《药品管理法》在鼓励创新上有哪些亮点。

邵蓉：不同主体可以解读出不同亮点，而且新修订的《药品管理法》亮点相当多，不能一一展开。从产业发展的角度，这部法体现了以人民健康、患者权益为中心，对风险的客观认知和包容；从社会的角度，大家更关注是否可以网售处方药，这里有很深的内容，也反映了监管思路的重大变化；从监管的角度，我看到行政部门严格自律， 60天“默认许可”（如果60天内没有答复，则视为默认）是给审评人员更大的压力。

陈启宇：它把我们呼吁了很多年的事情，以及国家药监局推动的试点、创新做法都融合进去了。很多章节鼓励创新，这让我们对医药未来发展的信心变得非常强。这部法在体制上给我们吃了“定心丸”，比如上市许可持有人制度扩大了创新主体的范围，降低了创新主体的门槛。

吴晓滨：新《药品管理法》让我受益的有两点。首先是上市许可持有人制度。百济不仅要做中国创新药的排头兵，更希望中国创新走向世界，因此我们按照国际最高标准把控质量。上市许可持有人制度使得百济这样的企业做试点成为可能，以前基本上不可能。

另外一个是与国际接轨。过去，中国的医药和国际不接轨，进不去发达国家，也进不去发展中国家。新《药品管理法》能够促进中国和国际接轨，无论从战略、技术还是大国责任方面来看都是非常大的进步。

宋瑞霖：从第一部《药品管理法》出台到2001年首次修订，再到2019年第二次全面修订，法律精神的变迁折射出中医药产业的发展历程。今天，我们既要走向世界，又要拥抱世界。我们进不去发达国家的市场，又进不到发展中国家的市场，那么只有自我改变。上市许可人制度也好，临床试验和临床试验机构改革也好，都说明了我们的思想在解放。原来从一期临床到三期临床分段审批，一个新药光排队就要3-4年时间。“44号文件”提出统一审批，为创新者节约了将近4年时间。我认为，提高效率与国际接轨应当是新《药品管理法》的一个主轴。

刘沛：新修订的《药品管理法》出台和大家多年的实践分不开，不管是经验还是教训都写进去了。现在有相当一部分内容写不进《药品管理法》，我们还会继续完善，尽量把《药品管理法》没有说透的制度，在实施条例里更好地体现。

宋瑞霖：几位嘉宾对新《药品管理法》下一步的配套细则有哪些期待？

吴晓滨：过去我们非常纠结“核查批”能不能上市，无论从药物可及性还是成本上说都非常需要它。原来的《药品管理法》规定，上市的药品从批准那天起才允许生产。为核查和检验而生产的报批药品，即使国家药监局检验合格、所有工艺不变也不能上市。这不光是资源浪费，还牵涉时间差、病人使用和医保等一系列问题。新修订的《药品管理法》就把这一条规定去掉了。

陈启宇：晓滨讲的确实是我们想重点呼吁的事。另外，细胞治疗、基因治疗是中国医药创新弯道超车非常重要的一环。《药品管理法》作为医药行业基本法应该要考量，或者未来在实施细则中要补上。在这一领域，中美差距现在并不那么大，中国的临床研究也有很好的基础。

邵蓉：药品定义中包含中药、化学药品和生物制品。细胞治疗和基因治疗产品当然包含在生物制品中。但如果是在临床由研究者发起的治疗方法探索，它不纳入药品管理，不在药监局的管辖范围，应当由卫生部门或者药监部门参与去制定一个过程规范。细胞治疗和基因治疗是新技术的探索，是我们国家比较不落后的技术。而当以生产上市和以产业化为目的时，它已经纳入到药品管辖范围。

不同主体能解读出不同亮点，不过主体过多后众口难调，某些视角可能不尽人意。但是瑕不掩瑜，新修订的《药品管理法》中有171个“应当”这种语言。十年前我在论文里说，“必须”和“应当”都是不可选择的，但是“必须”的语气更加强制，而“应当”更加委婉。当一部法律中“应当”的频次远远大于“必须”时，就表明了我们国家法治状况的进步。

另外，上市许可持有人制度配套的各种政策通道一定要打通。下一步，实施层面的协同更加任重道远。

宋瑞霖：现在立法阶段逐步成熟，期待执法者敢于担当。药品监管责任、压力重大，但是产业发展必须要通道畅通。即便设检查站，也不是为堵车用的，而是让车辆更加安全。在这一点上，配套法规应该走向细化。比如《药品注册管理办法》必须要回答立法阶段不好回答的问题。

有些问题是药监局要做的，有些不是药监局负责的。比如中国药促会连续打过三个报告，要求把遗传基因的管理从事前审批制改成备案制，着重社会监管。这项工作《药品管理法》目前没有做到，希望国务院的实施条例能够改革。

根据《立法法》，如果《药品管理法》没有特别设置行政许可，那么只有行政法规有权设立，部门规章不能设立。《药品管理法》的实施条例非出台不可，否则我们没有办法逾越自身管理问题。再比如临床实验机构的备案管理，新修订的《药品管理法》实施之后，备案的规定能不能出来，如何备案、向谁备案？这些都是摆在眼前的严峻问题。

请问吴晓滨总经理，您现在最希望药监局能够解决什么问题？是审批、申报还是执法方面的问题？

吴晓滨：三者缺一不可，缺了其中一个环节，药还是批不出来。这里包括新药临床研究申请阶段怎么快速进入临床，怎么提高审批效率，很多步骤是平行审批，而不是序贯审批。有时候序贯审批浪费很多时间，另外就是各个部门之间的协调。

我们在美国申报了第一个有中国知识产权的DTK抑制剂。6月份美国正式接受了申请，大概一个月各种检查就开始了，包括GCP（Good Clinical Practice，药物临床试验质量管理规范）检查、GMP（Good Manufacturing Practices,药品生产质量管理规范）审核、现场核查都在进行，材料也同时在审, 速度相当惊人。

宋瑞霖：陈启宇董事长呢？

陈启宇：我关注对创新产品的响应上，中国国家药监局能不能向美国FDA（（Food and Drug Administration，食品药品监督管理局）的水平靠拢。企业做创新是全球性竞争。我们在创新的路径上，能够依靠依托的是中国国家药监局，审批、申报、监管都一样。如果要挑一个，我认为还是审批最重要。将来我们要跟欧美的创新企业竞争，一定是跟全球标准PK。

宋瑞霖：我个人认为，目前对药品行业和药品监管要多一分包容。

第一，国家药监局要敢于走在世界前列。如果产业发展和监管水平不匹配，就会出现重大脱节。2018年，新药罗沙司他获批时，我们高呼中国终于赶在日本、美国之前审批了一个真正的全球性产品。中国的药监部门敢于全球第一家审批，这是一种自信。现在要给我们的监管部门自信，敢于承担风险。反过来，也要为他们卸下不必要的担子，进一步改革现有机制和责任分担的制度。

第二，现在产业所申报的创新药面临很多尴尬，审评者对创新的认知还需要与创新者交流来达到统一，企业与政府、产业与政府一定要加强交流与合作。我们特别不愿意看到某些部门说不参加产业的会。凡是不参加产业会议的部门，都很难进步。

邵蓉：《药品管理法》修订过程中，必须遵循也不得含糊“四个最严”。以罚款为例，对生产假药行为的罚款额度达到违法生产销售药品货值金额十五倍以上三十倍以下，货值金额不足十万的要按十万算。严厉的处罚足以让违法者倾家荡产。同时，必须考虑执法到位的问题，如果无法一步到位，可能给执法工作者带来新的困惑。合法合规的企业看到这么重的责任，应当加强自立，不能触碰法律的红线。

刘沛：业界关心的和监管部门想的是一样的。第一，制定好规定。《药品管理法》修订过程中我们已经列了三十多项要细化的规章规范性文件、技术指导原则。我们正在紧锣密鼓地制定配套制度。

第二，考虑中国已经加入ICH（International Council for Harmonization，人用药品注册技术要求国际协调会议），很多方面要和国际接轨。关于检验三批上市的问题，我们收到了多个协会、企业的意见。我们本着实际风险管理的理念，如果没有风险就可以上市，但下一步要有相应的制度来支撑。风险管理的理念要贯穿整个制度，而不是说空话大话。

第三，业界很关心各部门协同的问题，现在审评速度快了，但是检查和检验速度影响了整个创新。在这次的《药品注册管理办法》里我们要力争把串联改成并联，加快速度。

还有人提出，《药品管理法》没有提出突破性疗法，但是FDA制度里面有。实际上，它是解决严重危及生命的疾病。如果临床试验已有初步数据显示新疗法明显优于现有药品，应该要求审评部门提前介入，加强交流。我们要求监管人员也要学习新的技术、新的方法，共同研究，和业界一起把药品尽早上市。监管部门和业界对很多观点的看法越来越一致。邵教授讲的业界承担主体责任，落实“四个最严”的要求当然也是《药品管理法》的应有之意。
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